Progettazione di stabilizzatori DNA and RNA G-quadruplex

Abstract

Il guanine-quadruplex (G4) è una particolare struttura secondaria del DNA e dell’RNA coinvolta in numerose funzioni chiave del ciclo cellulare. Sequenze G4 sono presenti nel genoma umano sia a livello del DNA che dell’RNA. Questo rende i G4 potenziali bersagli di nuovi farmaci antitumorali. Strutture G4 sono state recentemente identificate anche nel genoma di virus a DNA e a RNA ed esiste una relazione diretta tra la presenza di G4 e la regolazione di passaggi chiave per la replicazione dei virus nell’organismo ospite. Per questo motivo, la progettazione di molecole che riescono a stabilizzare le conformazioni quadruplex di DNA e RNA riveste oggi sempre più importanza, come dimostrato dal crescente numero di lavori pubblicati in letteratura. Nell’ambito dei progetti di Drug Discovery, nel 2024 il gruppo finalizzerà la realizzazione del primo tool per la predizione di attività degli stabilizzatori di G-quadruplex DNA e RNA. Questo tool basato su approcci di tipo ligand-based verrà pubblicato online e messo a disposizione della comunità scientifica per il disegno e la predizione di nuovi leganti. Entro la fine del 2025, il tool online verrà arricchito con dati strutturali delle strutture quadruplex disponibili nei database pubblici e sarà in grado di proporre non solo la predizione di attività generica sulle strutture quadruplex, ma anche le sequenze specifiche su cui un determinato legante potrà mostrare maggiore affinità.

Impatto

La scoperta di piccole molecole dotate di potere stabilizzante verso strutture non canoniche di DNA e RNA ha un grosso potenziale per applicazioni principalmente in campo oncologico e in altre aree terapeutiche come ad esempio le malattie infettive ( recenti scoperte hanno dimostrato la presenza di queste strutture anche nei genomi virali). Il gruppo di molecoular Informatics della Fondaizone Ri.MED è impegnato, in collaborazione con l’Università degli Studi di Palermo e l’Università di Parigi Cité, nella progettazione di molecole in grado di stabilizzare le strutture quadruplex di DNA e RNA, mantenendo però le caratteristiche di druglikness. Quest’ ultimo aspetto rappresenta la maggiore sfida nella progettazione farmaceutica e porterebbe ad un importantissimo passo avanti nella progettazione di stabilizzatori di quadruplex a scopo terapeutico.

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