Progettazione e sintesi di nuovi potenziali inibitori dell’Inflammasoma NLRP3

Abstract

L’inflammasoma NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) è un complesso multiproteico citosolico delle cellule del sistema immunitario innato e media la risposta infiammatoria verso una pletora di stimoli di varia natura, derivanti da agenti patogeni o da danni molecolari. Un’iperattivazione di NLRP3 è stata associata ad uno stato di infiammazione cronica ed è stata riscontrata in una serie di condizioni patologiche legate all’invecchiamento, quali le malattie neurodegenerative, cardiovascolari, autoimmuni e del metabolismo. NLRP3 è pertanto un target validato e attraente ai fini della scoperta di nuovi farmaci antiinfiammatori. Ad oggi, MCC950 è il candidato lead per eccellenza (IC₅₀ di 8 nM) ma non ha superato gli studi di fase clinica per via della sua tossicità epatica e renale. Questo inibitore sembra legare il bersaglio in maniera non covalente e non competitiva, in una regione prossimale al Walker B all’interno del dominio NACHT. Guidati delle evidenze in letteratura (pdb 7ALV), abbiamo deciso di progettare e sintetizzare nuovi chemotipi, mantenendo le proprietà elettroniche del composto lead ma disegnando strutture molto diverse, allo scopo di identificare potenziali inibitori innovativi del macchinario NLRP3. In particolare, sono stati disegnati cinque chemotipi, per ognuno dei quali è stata progettata una via sintetica che fosse fattibile ed economica sia in termini di dispendio economico che di tempo.     

Impatto:

Il progetto si inserisce in un contesto altamente competitivo e volto alla scoperta di nuovi farmaci in grado di curare l’infiammazione cronica, e cioè il quadro clinico associato alle malattie dell’invecchiamento. Attualmente, non sono disponibili sul mercato farmaci chimici in grado di inibire NLRP3. Per il trattamento terapeutico, infatti, si ricorre ad anticorpi monoclonali (Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), il cui utilizzo è legato ad una serie di limitazioni, quali i costi elevati, la scarsa compliance del paziente, la brevissima emivita plasmatica (è richiesta un’iniezione giornaliera); la tossicità legata alla soppressione del sistema immunitario e quindi all’aumentato rischio di contrarre infezioni; e la scarsa penetrazione della barriera ematoencefalica. La scoperta di farmaci di tipo small molecule in grado di inibire NLRP3 è l’obiettivo di numerose aziende farmaceutiche e rappresenta senz’altro una svolta per ovviare agli svantaggi sopra indicati, e a migliorare la qualità della vita dei pazienti. Un punto di forza del progetto è la presenza all’interno della Fondazione Ri.MED di un’area di Drug Discovery che mette insieme competenze molto diverse ma interconnesse e necessarie per sviluppare le fasi inziali della early discovery, e quindi l’identificazione di nuovi hits, l’ottimizzazione strutturale di quelli più promettenti, fino alla identificazione di un lead che possa essere oggetto di studi preclinici.

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