Abstract

La prenilcisteina ossidasi 1 (PCYOX1) è recentemente emersa come un interessante bersaglio terapeutico per le patologie cardiovascolari e metaboliche. Alcune evidenze dimostrano che PCYOX1 si trova associata alle lipoproteine ​​plasmatiche (principalmente VLDL e LDL pro-aterogene) e che la sua attività pro-ossidante è coinvolta nella generazione di specie reattive dell’ossigeno, che svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo delle placche aterosclerotiche. L’obiettivo del nostro progetto è quello di validare PCYOX1 come target da colpire e di identificare composti in grado di modularne l’attività ponendo le basi per lo sviluppo futuro di farmaci cardiovascolari e anti-tumorali. Nello specifico, partendo dai modelli disponibili della proteina, il gruppo di Informatica Molecolare della Fondazione Ri.MED ha preparato un modello computazionale che guiderà campagne di screening virtuale per identificare nuovi potenziali ligandi della proteina e razionalizzarne la modalità di legame. In parallelo, il gruppo di Chimica Medicinale sta lavorando alla progettazione e alla sintesi di una piccola libreria di analoghi strutturali degli unici due ligandi noti per PCYOX1. Questa prima serie di composti contribuirà a convalidare la robustezza e la sensibilità dei saggi biochimici e cellulari sviluppati dai partner di progetto per la valutazione dell’attività biologica cardiovascolare e antitumorale. Inoltre, studi computazionali guideranno l’ottimizzazione strutturale e l’espansione della famiglia degli hit identificati, ponendo le basi per gli sviluppi futuri.

Impatto

Le malattie cardiovascolari e il cancro sono tra le principali cause di morte a livello mondiale, ed esistono solide evidenze di un’associazione tra dislipidemia, sindrome metabolica, aterosclerosi e un’elevata incidenza e aggressività nella crescita tumorale. In un contesto altamente competitivo, questo progetto mira a chiarire i meccanismi molecolari di PCYOX1 nell’aterosclerosi e nel cancro per promuovere la prevenzione e il trattamento di queste patologie. Nell’ambito della collaborazione con l’Istituto Europeo di Oncologia, il Centro Cardiologico Monzino e l’ISMETT (PNRR-POC-2023-12377609), i gruppi di Chimica Farmaceutica e Informatica Molecolare di Ri.MED contribuiranno a identificare nuovi potenziali modulatori della proteina, ponendo le basi per lo sviluppo futuro di farmaci in ambito cardiovascolare e oncologico. La nostra ricerca fornirà importanti spunti per approfondire la comprensione della funzione della proteina e identificare approcci farmacologici in grado di agire su PCYOX1.

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