Sviluppo di un modello di osteoartrite ex vivo sensibile ad inibitori di mTORC1 attraverso la riduzione dello stress ossidativo e la promozione di meccanismi autofagici

Abstract

L’osteoartrite (OA) è una malattia articolare cronica, che provoca dolore, gonfiore, deformazione e, nei casi più gravi, ipomobilità dell’articolazione. È facile intuire che tale condizione patologica interferisce negativamente con le normali attività quotidiane come gli spostamenti e, nei casi più gravi, l’espletamento di azioni fondamentali per condurre una vita normale. Questo, determina una condizione invalidante e può anche richiedere un supporto assistenziale.

La cartilagine ialina è l’area articolare maggiormente coinvolta. Tuttavia, i meccanismi molecolari responsabili dell’osteoartrite sono complessi e interconnessi e interessano tutte le strutture articolari accessorie come l’osso subcondrale, la sinovia, i muscoli e i legamenti. Recenti studi epidemiologici4 hanno evidenziato la correlazione età-OA basandosi sull’evidenza che l’incidenza di OA nella popolazione over 75 è 4 volte maggiore rispetto a soggetti di 40 anni per OA dell’anca e di ben 14 volte più alta per l’OA al ginocchio.

Sono state inoltre segnalate co-morbilità legate all’età con un’incidenza compresa tra il 14% e il 20%. Il punto di contatto tra OA ed età è stato trovato nel disturbo intestinale noto come leaky gut (LG), che è una delle più frequenti co-morbidità legate all’età dell’OA6. L’eziologia del leaky gut è collegata ad una disregolazione dell’omeostasi nell’epitelio intestinale, che è composto principalmente da enterociti ricoperti da uno strato di muco protettivo. Qui, le cellule sono interconnesse tra loro attraverso tight junctions, una connessione cellula-cellula che riduce a zero i gap intercellulari che bloccano la traslocazione paracellulare di sostanze. Nel LG si genera una lassità parziale o totale delle tight juctions, provocando la diffusione nel flusso sanguigno di LPS prodotto dal microbiota residente ed innescando risposte infiammatorie sistemiche (SIR) che danneggiano, tra gli altri organi, anche le cartilagini articolari.

Impatto:

Nell’ultimo decennio, studi interdisciplinari che coinvolgono la medicina rigenerativa, la biologia molecolare e la chimica farmaceutica hanno cercato di scoprire nuovi pathways coinvolti nell’OA da utilizzare come target per approcci farmacologici innovativi. Tuttavia, la sfida è particolarmente difficile a causa di meccanismi molecolari eterogenei correlati all’OA che coinvolgono un’ampia pletora di fattori biochimici. Molto recentemente, le vie attivate dall’interazione del lipopolisaccaride (LPS) con il suo recettore extracellulare (recettore toll-like 4, TLR4) nei condrociti sono state strettamente correlate con l’insorgenza dell’osteoartrite. Il nostro lavoro è incluso in questo scenario complesso e mira a creare un modello 3D ex vivo stimoli-responsivo che imita l’OA correlata al leaky gut. I nostri risultati incoraggianti suggeriscono che il nostro modello avrà un forte impatto nello sviluppo di una nuova terapia farmacologica mirata all’osteoartrite secondaria all’attivazione del recettore TLR-4. Il modello sarà utilizzato come banco di prova affidabile e realistico per nuove molecole ad effetto terapeutico e per testare drug delivery systems innovativi (DDS).

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