Il ruolo delle sequenze ripetute nella senescenza cellulare e nell’invecchiamento

Abstract

Le sequenze ripetitive di DNA (RS) rappresentano circa la metà del genoma umano. Nonostante siano state a lungo considerate solo “DNA spazzatura”, ora è chiaro che abbiano un ruolo in quasi ogni aspetto della biologia umana, specialmente nell’invecchiamento e nelle malattie ad esso legate, oltre che nel cancro e nello sviluppo. Il ruolo delle RS è stato spesso trascurato perché sono difficili da studiare poichè sono necessarie specifiche procedure sperimentali e bioinformatiche; procedure che siamo in grado di eseguire. Tra molti altri ruoli, le RS sembrano avere un ruolo nell’innescare la senescenza cellulare che a sua volta è un fattore che guida il progresso dell’invecchiamento umano. La senescenza è uno stato di arresto permanente del ciclo cellulare che induce un microambiente proinfiammatorio, solitamente transiente, grazie rimozione delle cellule senescenti ad opera dei macrofagi. Durante l’invecchiamento invece le cellule senescenti si accumulano, e a loro volta inducono uno stato infiammatorio cronico lieve che è probabilmente alla radice di molte malattie degli anziani, come le malattie cardiovascolari e degenerative, ma anche del rimodellamento dei tessuti come la fibrosi o addirittura il cancro. Una migliore comprensione del dialogo tra RS e senescenza cellulare può far luce su nuovi biomarcatori, bersagli terapeutici e approcci clinici per il trattamento dell’invecchiamento e delle malattie ad esso legate, e oltre ancora.

Impatto:

Una pletora di prove si stanno accumulando nell’indicare che le RS svolgono un ruolo centrale nell’invecchiamento e nelle malattie ad esso legate. In particolare, a livello dei telomeri, le RS sono strettamente coinvolte con la senescenza replicativa ed, a livello centromerico, con stabilità cromosomica. È noto che le RS sono sottoposte a uno stretto meccanismo di controllo epigenetico basato sulla metilazione delle isole CpG. Durante l’invecchiamento, la distribuzione di questi marcatori epigenetici è alterata e le omologie di sequenza proprie delle RS divengono una piattaforma per la ricombinazione omologa, causando così a loro volta instabilità genomica, danni al DNA, senescenza e persino trasformazione tumorale. Inoltre, le RS di solito trasportano sequenze regolatorie, quindi la loro deregolazione e/o mobilitazione può alterare il profilo trascrizionale della cellula. L’attivazione della RS sembra una caratteristica generale delle cellule che acquisiscono il fenotipo senescente e recentemente è stato dimostrato che la derepressione della RS nelle cellule senescenti innesca l’infiammazione associata all’invecchiamento (infiammaging) attraverso la via di rilevamento del DNA citosolico (cGAS-STING), un componente del sistema immunitario innato antivirale. Per tutte queste ragioni, le RS sono potenziali bersagli rilevanti per il trattamento dei disturbi associati all’età.

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